Du Japon à Hongkong en passant par Biloxi, dans le Mississippi, Deadpool parcourt le monde pour éliminer les gangsters les plus néfastes de la planète. Après avoir attaqué l'entrepôt du dangereux Sergei Valishnikov, le tueur masqué retrouve son fidèle taxi Dopinder qui le ramène chez lui pour fêter ses deux ans de mariage avec Vanessa. Mais la soirée tourne au drame quand une bande de tueurs fait irruption dans leur appartement : une fusillade s'ensuit au cours de laquelle Vanessa est mortellement blessée.